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专家解读:诺贝尔生理学或医学奖与治疗癌症、临床疾病和新药研发
作者:匿名2019-12-01 18:08:03

记者|任友友

当2019年诺贝尔生理学或医学奖尘埃落定时,威廉·g·凯林二世、彼得·j·拉特克利夫爵士和格雷格·l·塞门扎因他们在“发现细胞如何感知和适应氧变化机制”方面的努力而赢得了荣誉。

该奖项的基本原理是什么?它与临床医学有什么关系?它将如何影响未来新药的开发?

为此,接口新闻分别采访了上海交通大学基础医学院院长程金科、中国医科大学第一附属医院肾内科主任医师范秋凌教授和陈娇生物副总经理兼临床开发负责人郭小宁。他们从基本医学原理、临床现象和新药研发的角度解读诺贝尔奖。

微妙的氧气调节

氧气是生命不可或缺的营养素。无论是在细胞水平还是人体水平,维持一定的氧气供应是生命活动所必需的,也是生命的体现。

因此,在细胞或人类水平上已经形成了一种专门检测和维持氧气浓度和供应的机制。例如,人类心血管系统的重要功能之一是运输和维持氧气供应。

程金科介绍说,细胞内氧诱导的机制是缺氧诱导因子(hif1),缺氧诱导因子的数量受氧浓度的调节。如果心血管系统不能输送足够的氧气,或者组织中的氧气消耗增加,则可能导致细胞缺氧,此时hif1增加。如果有足够的氧气,hif1会降解。Hif是缺氧诱导的dna结合蛋白的二聚体,包含两个亚单位α和β。

缺氧可导致细胞代谢和活动障碍、轻度代谢疾病和严重死亡,如心肌梗死。

日常生活中的缺氧主要包括供氧不足,如高空稀薄空气,或心血管疾病引起的供氧不足,或细胞耗氧量增加引起的相对缺氧,如肿瘤等。

程金科以肿瘤为例解释说,肿瘤生长迅速,消耗大量氧气,导致肿瘤局部相对缺氧。正是因为缺氧信号促进血管生成,代偿性促进缺氧信号,进一步促进肿瘤血管生成,增加氧气供应,这有利于肿瘤生长。因此,目前临床上主要是抑制血管生成来达到治疗肿瘤的目的。

血管生成和贫血

氧传感通路功能障碍是许多疾病的核心。

在贫血患者中,肾间质中的一些细胞可以产生红细胞生成素(造血原料之一)作为补偿。然而,当氧感应通路受损时,这种补偿机制被破坏,从而加重贫血的过程。

特别是对于慢性肾病患者的肾性贫血,在炎症和失血等多种因素叠加的基础上,再加上氧感应通路障碍,贫血的治疗变得更加复杂。

虽然缺氧诱导因子与肿瘤的关系一直是研究的热点之一,但在范秋凌看来,两者之间的关系仍有较多争议。

“一方面,肿瘤组织中的缺氧环境可以诱导缺氧诱导因子途径的激活,这可以引起一系列下游基因的转录,包括促进血管生成的基因,因此可以在肿瘤模型中观察到缺氧诱导因子的表达。

然而,另一方面,也有许多研究表明缺氧诱导因子可以促进肿瘤抑制基因p53的蛋白稳定性,降低癌基因myc的转录活性,降低凋亡抑制基因bcl-2的表达等手段发挥抗细胞增殖和促进细胞凋亡的作用。"

尽管仍有争议,但hif途径药物研发的步伐并未停止。范秋凌认为,目前针对缺氧诱导因子途径的药物研发主要从两个方向进行,一是维持其生理水平的表达水平;第二是抑制其过度表达造成的不良后果。

目前,hif-phi的药物研发进展顺利,在ckd贫血治疗中的地位也已确立。最近,一些研究报告了hif-phi在其他疾病领域的益处,例如缺血和缺氧损伤、感染、伤口愈合、炎症、炎性疾病和动脉粥样硬化。

目前,大部分研究仍处于基础研究阶段,需要在今后的临床实践中进一步探讨,如:hif-phi对结肠炎模型的保护作用;缺氧诱导因子和缺氧诱导因子-phi的抗炎作用

此外,hif-phi的另一个潜在优势可能是其对ckd相关心血管事件的影响。几项临床前研究表明hif途径的激活可能受益于心肌梗死、心脏重塑、动脉粥样硬化和外周动脉疾病。Hif改善糖脂代谢并降低血压,这也有助于保护心血管系统。

Hif激活也可能导致一些意想不到的副作用。因此,hif-phi的应用需要仔细评估。

或者一组研究和开发

一年一度的诺贝尔奖不仅是生物医学人员关注的焦点,也是投资者必须知道的信息。

“这些研究也涉及到我的医生时期。我觉得过去两年诺贝尔生理医学奖非常重视临床应用,这极大地推动了新药的开发。”

在郭小宁看来,诺贝尔奖的研究贡献了几个重要的新药靶点,包括促红细胞生成素、缺氧诱导因子(hif-1a和hif-2a等)。)、vhl等。并且间接贡献了一些抗血管生成的靶标,例如vegf。涉及的领域包括贫血、肾病、肿瘤等。

目前,基于氧传感途径的研究成果已逐步转化为临床应用。研究中的新药以hif为靶点,为慢性肾病(ckd)和其他疾病(如缺血再灌注损伤)的贫血治疗提供了新的希望。

罗莎达是世界上第一个缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂,是基于这一理论开发的划时代新药。它抑制影响hif-α亚单位(脯氨酸羟化酶)的酶,从而稳定hif途径,并用于治疗慢性肾病患者的肾性贫血。它现在在中国和日本上市。

郭小宁介绍说,已经上市的相关药物包括用于治疗肾性贫血的促红细胞生成素(epo)。安进、强生、罗氏和第一

间接靶标为avastin,靶标为vegf,用于拮抗肿瘤血管生成,阻断氧和营养物质进入肿瘤,达到“饿死”肿瘤的目的。这也是世界上第一种用于抗肿瘤血管生成的人源化单克隆抗体。

谈到这一领域的市场潜力,数字最能说明问题,“安进公司的epo年销售额约为30亿美元,avastin年销售额约为70亿美元。rospatial上市后不久,其销售额仍然很低,预计未来销售额将达到每年20亿美元。

郭小宁坦率地说,诺贝尔奖的推广效果是巨大的。

“去年的诺贝尔奖授予肿瘤免疫,所以pd-1和pd-l1堆积起来。虽然我不知道今年是否每个人都会关注hif,但有一点是清楚的:hif仍然与肾病和肾癌相关,其他肿瘤领域的相关性也不清楚,所以在目前的市场上,它仍然不如肿瘤免疫那么受欢迎。”

然而,郭小宁仍表示,看到一些热点(促红细胞生成素和缺氧诱导因子仿制药的研发)是合理的。

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